Il film è diviso in due parti e ruota attorno al rapporto conflittuale tra due sorelle, molto diverse tra loro, mentre la Terra è minacciata da una catastrofe, per l’imminente collisione con il pianeta Melancholia.
Prima parte: Justine
Justine è una ragazza all’apparenza allegra, fresca di matrimonio, che raggiunge in limousine una lussuosa villa nella quale si sta svolgendo il ricevimento. Con il passare del tempo tuttavia la ragazza dà segno di avere evidenti turbe psichiche e il matrimonio diventa per lei una tragedia: prima si isola in camera, poi tratta in malo modo il marito che cerca di starle vicino, lo tradisce consumando un rapporto sessuale con il suo nuovo collega di lavoro nel campo di golf adiacente alla villa ed infine si licenzia insultando il suo datore di lavoro. A fine serata, il marito decide di andarsene; Justine cerca conforto nei genitori (divorziati), ma sia sua madre (una donna incapace di provare sentimenti), che suo padre (un anziano latin lover) si dimostrano egoisti; l’unica in grado di starle vicino è la sorella Claire, che la mattina successiva la accompagna per un giro a cavallo. Durante la cavalcata Justine guarda il cielo e si accorge che una stella, Antares, è misteriosamente scomparsa.
Seconda parte: Claire
Claire, decide di ospitare la sorella Justine, ormai in forte crisi depressiva, nella villa in cui vive insieme al marito John e al figlioletto Leo. Nel frattempo la Terra viene minacciata dall’enorme pianeta Melancholia, che dopo aver offuscato Antares si dirige a forte velocità verso il nostro pianeta. John, un appassionato di astronomia, rassicura la moglie che Melancholia passerà solo vicino alla Terra, senza colpirla. Tuttavia cominciano a verificarsi le prime anomalie: i cavalli si imbizzarriscono, ci sono strani eventi atmosferici (neve con temperature estive), il campo elettromagnetico terrestre dà segni di cedimento (non c’è più energia elettrica) e l’aria diviene rarefatta. John, resosi conto dell’inevitabilità dell’impatto, si suicida con delle pillole. A questo punto è Claire a soffrire di crisi depressive, e cerca conforto nella sorella Justine, che nel frattempo ha superato le sue. Justine e il nipotino Leo costruiscono con dei paletti di legno un rifugio immaginario (la “grotta magica”), aspettando la collisione imminente. I tre vi entrano e si tengono la mano, mentre Melancholia colpisce la Terra, distruggendola.